Um filme para todos que sempre quiseram ser outra pessoa... principalmente aqueles que sonham estar na pele de John Malkovich. Dizem as más línguas que, além de feio e careca, Malkovich é um dos caras mais chatos de Hollywood. Por que então alguém gostaria de ser ele? Ora, é que apesar de chato e feio, o cara é rico e faz muito sucesso com as mulheres. Precisa mais algum motivo?

Apesar do título do filme, Malkovich não é o protagonista da história. Quem está no centro da trama é Craig Schwartz (John Cusak) que, apesar de todo seu talento como artista de marionetes, não consegue sobreviver com seu trabalho. Nova York não está interessada em suas habilidades especiais. Seu casamento de dez anos com Lotte (Cameron Diaz), uma funcionária de uma loja de animais caiu na rotina. Eles não têm dinheiro nem paixão. Nem escapatória.

Sem expectativas, Craig, com seus dedos ágeis, consegue emprego como arquivista na LesterCop, uma "pequena" companhia localizada no 7º e meio andar do prédio de escritórios Mertin-Flemmer em Manhattan. Ali, ele conhece a bela Maxine (Catherine Keener), uma espécie de obsessão à primeira vista. Para ele, Maxine é um objeto para ser adorado, uma mulher esperando para ser amada. Mas, para Maxine, Craig é apenas um panaca. Desanimado e rejeitado, ele se isola em sua sala para cuidar do trabalho. Num momento de desespero empurra com força uma gaveta e faz cair uma pasta atrás da estante. Ao puxar o móvel, encontra um buraco na parede. Cuidadosamente, Craig se debruça e é sugado através de um túnel escuro e úmido. Há um brilho de luz e, depois, de repente, Craig percebe que achou um portal de passagem à experiência singular de ser John Malkovich! Ele está sendo John Malkovich...